小细胞肺癌诊疗与免疫治疗不良反应管理

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小细胞肺癌是肺癌中恶性程度非常高的恶性肿瘤，病情进展速度快，容易向脑、骨等器官转移。因此系统全面了解这个肿瘤亚型，对后面的诊治有非常大的助益。今天就给大家总结一下癌度APP的一期视频直播课的精彩内容，主讲者是中医院内科主任医师王宏羽教授，如观看完整视频，可在下载癌度APP的直播列表里找到这期精彩直播课。

一、什么是小细胞肺癌？

小细胞肺癌约占肺癌总数的15%，特点是原发病灶体积小，转移病灶体积大。小细胞肺癌恶性程度高，癌细胞倍增时间仅为30天（非小细胞肺腺癌的倍增时间是天，而肺鳞癌的癌细胞倍增时间为天）。小细胞肺癌生长速度快，可能一个月就会出现复发转移，小细胞肺癌最常转移的部位是脑、肝脏和骨。小细胞肺癌一线标准化疗之后，复发率比较高，5年生存率不到7%。

图1小细胞肺癌的基本情况

小细胞肺癌的早期症状往往不明显，常见的是咯血、咳嗦和胸痛、呼吸困难、疲倦、脸部或颈部肿胀等。

诊断方面是一般通过胸部增强CT，同时进行全身骨扫描以及脑核磁共振。或者是做一个全身的PET-CT，这将有助于发现小细胞肺癌的转移情况。最后的确诊是通过病理，这需要根据肿瘤病灶的位置而选择合适的穿刺方式，取到肿瘤组织并进行相应的检测。

图2小细胞肺癌的临床分期

小细胞肺癌分为局限期和广泛期。如果肿瘤局限在一侧肺部组织，这种情况称之为局限期小细胞肺癌。一旦肿瘤超出了一侧肺部组织，这个就属于广泛期小细胞肺癌。如果有胸水或胸包积液，这种情况也是属于广泛期小细胞肺癌。

二、小细胞肺癌的治疗

小细胞肺癌在进行手术的时候，必须进行评估，使用PET-CT观察是否有肺门或纵膈淋巴结转移。T1、T2分期且没有肺门和纵膈淋巴结转移，这种情况下才适合做手术，总体适合做手术治疗的患者比例不到5%。

手术后需要辅助化疗，或辅助放化疗。如果在手术中发现有肺门淋巴结转移，就需要在手术之后使用放疗。根据患者情况考虑是同步，还是序贯放化疗。

广泛期小细胞肺癌以多学科综合治疗为主。一线的标准治疗为依托泊苷联合顺铂或卡铂。在日本的临床研究发现伊立替康联合顺铂或卡铂效果也可以，但这个用药组合在欧美患者群的效果不如依托泊苷联合顺铂。如果不能耐受顺铂或卡铂，也可以使用洛铂联合依托泊苷的治疗。

随着PD-1等免疫治疗技术的出现，目前在小细胞肺癌一线治疗里也出现了免疫检查点抑制剂联合依托泊苷和卡铂，目前已经有证据表明这种用药组合可以延长患者的中位生存期，从之前的10个月，延长到12-13个月。

小细胞肺癌的二线治疗是拓扑替康。三线治疗是安罗替尼或免疫检查点抑制剂单药。即免疫治疗在小细胞肺癌的一线、三线治疗里已经开始应用，并比之前的疗法给患者的获益更好。

图3PD-1与PD-L1药物的区别及不良反应概率

需要注意PD-1与PD-L1药物的作用机理不同，PD-1抑制剂阻断PD-1与肿瘤细胞PD-L1结合的时候，也会阻断PD-1与巨噬细胞PD-L2的结合，有一定概率发生自身免疫反应的风险。因为再间质性肺癌的发生率上，PD-L1药物更低一些。一般发生间质性肺癌就需要使用激素治疗，停止免疫治疗。

三、不良反应管理

与化疗等传统治疗措施不同，免疫治疗药物引发的不良反应症状多数发生在皮肤、胃肠道、内分泌系统、肝脏、肺部、口腔和黏膜、关节等部位。

免疫治疗不良反应的特征是：

相比化疗，免疫治疗不良反应整体发生率低，患者耐受性良好。

大多数免疫治疗相关不良反应都是可逆的，关键在于早期发现、早期报告并进行早期干预。

免疫治疗相关不良反应多数出现在治疗开始1-6个月，也可以再治疗晚期甚至是停药后数月发生，时间跨度比较大。

图4免疫治疗相关不良反应发生的原因及特点

如何应对免疫相关不良反应，其实主要的还是在于预防，在使用免疫治疗之前做一些评估，如甲状腺功能、肝肾功能等。必要时做相应的胸部CT检查等。对于免疫治疗相关不良反应的监测需要从治疗前持续到治疗后，越是早期发现不良反应，越是有好的应对策略。

如果一旦出现了免疫治疗不良反应，医院就诊。

下面是免疫治疗常见的不良反应症状及自我管理策略：

1、皮肤毒性：

发生率≥10%，中位发生时间约为3.5个月。常见的症状有皮疹、瘙痒症。

自我管理包含温水洗浴，使用低刺激性沐浴用品，注意皮肤保湿。做好防晒，必要的时候涂抹防晒霜。穿衣的时候注重透气。

2、胃肠道毒性：

发生率≥10%，中位发生时间约为2个月。一般发生在平均三次治疗之后，也可能在免疫治疗停药后数月后出现。症状是腹泻、腹痛及大便带血。一旦每天出现水样血便5次以上，医院进行治疗。

自我管理包括减少高脂肪、高糖、刺激性食物的摄入。适当增加饮用水，至少每天3升水。

3、肝毒性：

发生概率小于10%，中位发生时间约为2.5个月。通常表现为无症状免疫相关性肝炎，表现为黄疸、疲乏、恶心呕吐、丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。有时候伴有发热、疲乏、食欲下降等。

出现恶心呕吐、黄疸症状，首先需要排除肿瘤转移到肝脏的情况，一旦确定是免疫治疗相关的肝毒性，必须先停止免疫治疗，然后使用激素治疗。

自我管理方面注意定期检测肝功能，避免高脂肪饮食，如肥肉或黄油。

4、肺毒性：

肺毒性比较常见的是肺炎，也是免疫治疗相关死亡的主要原因之一。

肺毒性的发生时间一般从0.2个月到27.4个月不等，中位发生时间是2.1个月。

肺炎的常见症状是呼吸困难、咳嗽和胸痛。一旦出现相应症状就需要进行胸部CT、肺功能和气管镜检查，以判断是否是肿瘤进展引起的症状。

一旦发现有间质性肺炎症状，需要停止免疫治疗药物。使用激素治疗。如果恢复之后根据之前的免疫治疗效果情况看是否再次使用免疫治疗。如果疗效不理想，且再次发生间质性肺炎的概率很大，就需要停止免疫治疗。

如果患者有合并哮喘、慢性阻塞性肺病或其他心肺疾病，则使用免疫治疗药物的时候需要非常注意。

5、内分泌毒性：

发生概率小于10%，中位发生时间小于7个月。

常见的内分泌毒性相关疾病有垂体炎（垂体功能减低），甲状腺功能异常。其他的包含有原发性肾上腺功能减退、1型糖尿病、高钙血症、甲状旁腺功能减退。

内分泌毒性的相关症状有性情急躁、食欲亢进、心悸、多汗、怕热等，这些属于甲状腺功能亢进。如果是甲状腺功能减退则是会表现为怕冷、嗜睡。如果是垂体炎受到影响，则会发生复视、口渴和头痛。

自我管理方法是定期进行甲状腺功能的检查。如出现不良反应，一级情况下使用激素，症状减轻继续使用免疫治疗。

如果三级以上就需要停止免疫治疗。

6、关节痛、关节炎

常见症状有关节疼痛、行走困难和关节肿胀。

自我管理是变换体位时动作缓慢，注意防滑摔倒。同时避免剧烈运动。治疗则使用糖皮质激素，如强的松，每天一公斤体重1毫克。

7、输液反应

一般症状较轻，而且发生概率较低。

一般的症状包含：发热、瘙痒、低血压、呼吸困难、皮疹、荨麻疹、喘息或心动过速，严重的时候可能会发生过敏反应。

自我管理技巧包含治疗前告知医生是否有无过敏史，输液结束之后休息1-2个小时，没医院。

8、其他

其他常见免疫相关不良反应还包含心脏毒性，肾脏毒性和神经毒性等。可能会引起的症状有胸痛、血尿或尿量减少，脚踝水肿、肌无力等等。每一种不良反应都需要仔细甄别，并进行针对性的对症处理。

图5特殊人群是否能使用免疫治疗

对于特殊人群，是否能使用免疫治疗药物，可以参考下表。实际使用的时候与主治医师沟通。

四、不良反应分级及处理方法

医院的医生会界定患者的免疫治疗不良反应的级别。

4级不良反应必须立即停药。万一出现免疫相关性心肌炎，胰腺炎，则会有生命危险。

图6免疫相关不良反应分级及处理方法

在上述的处理措施时，多数会使用到糖皮质激素。激素的使用有相应的处理措施。

常用的糖皮质激素包括：甲泼尼龙、泼尼松等，糖皮质激素主要是抑制免疫应答、抗炎、抗过敏等。

对妊娠、高血压、糖尿病、心衰患者，使用糖皮质激素之前要咨询专科医生。糖尿病患者使用激素的时候，目前临床没有剂量方面的规律。吃完激素之后第二天监测血糖，如果血糖升高了，就吃点降糖药。

糖皮质激素减量的时候，应该逐步降低。不能一下子就停药了。

如果长期使用糖皮质激素，需要预防血糖升高、骨质疏松和胃溃疡。其次是预防真菌感染。

日常护理方面，需要患者、家属、医生一起配合，注意相关的症状，及早进行处理。

图7免疫治疗相关不良反应的日常护理

以上是《小细胞肺癌诊疗与不良反应管理》抗癌直播课的分享笔记，如大家想观看完整视频，或观看其他视频直播课，可下载癌度APP搜索查阅。

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来源：癌度

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