化疗药物门冬酰胺酶

门冬酰胺酶（L-Asp）是酰胺基水解酶，是大肠杆菌菌体中提取分离的酶类药物，自从年第一个L-Asp（Elspar?）被FDA批准用于治疗急性淋巴细胞白血病，其作为治疗儿童ALL的主要药物之一已有40多年的历史。

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关于门冬酰胺酶的研发历史

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门冬酰胺酶的抗肿瘤机制

癌细胞增殖离不开门冬酰胺，可其无法自行合成门冬酰胺，从而强烈依赖于宿主血浆中的门冬酰胺，而注射进入人体的门冬酰胺酶药物能够将宿主血浆中的门冬酰胺分解成门冬氨酸和氨，耗尽血浆中的门冬酰胺，从而抑制肿瘤细胞的蛋白质合成、细胞分裂以及细胞生长，最终导致细胞程序性死亡（图1），而人体内正常组织细胞能自身合成门冬酰胺以保证其生长需要，受影响较少。近期研究发现L-Asp还有诱导肿瘤细胞自噬和凋亡的作用（图2）。门冬酰胺酶在分解门冬酰胺后，余药会分解谷氨酰胺，进而干扰凝血因子、胰岛素、肝酶等的代谢，导致门冬酰胺酶不良反应的发生。03

门冬酰胺酶的主要类型及其药代动力学特征

门冬酰胺酶制剂主要有3种：大肠杆菌来源天然左旋门冬酰胺酶（E.coli-Asp）、聚乙二醇化修饰的培门冬酶（PEG-Asp）、欧文菌来源的天然门冬酰胺酶（Erwinia-Asp）。由于PEG-Asp发生过敏反应和产生抗酶抗体的概率较低，半衰期较长，使用频次较少，患者的依从性较好，目前临床最常用的是PEG-Asp，当发生PEG-Asp过敏反应时，可更换为Erwinia-Asp。我们需要注意的是，发生L-Asp过敏反应的患者，体内不一定有抗L-Asp的抗体，相反，体内有沉默性L-Asp抗体的患者，不一定发生过敏反应（见图3）。当患者多次暴露L-Asp，且疗效不佳时，要注意有无L-Asp抗体生成导致L-Asp降解加速。脂质体、聚乙二醇、纳米颗粒等基于合成材料的药物载体，在生物相容性、半衰期和安全性等方面存在问题，红细胞（RBCs）是人类血液中数量最多的一种血细胞，成熟红细胞是无核的，意味着它们没有DNA，无法进行自我复制，红细胞一旦产生后，经过4个月就会死亡。这让红细胞与合成药物载体相比，具有循环周期长、易获得、生物相容性高、消除机制安全等特点。年RubiusTherapeutics开创了干细胞工程化改造的红细胞疗法（Red-CellTherapeutics，RCT），体外对造血干细胞进行重编程，再配合基因编辑技术将编码药物的目的基因导入造血干细胞，随后进行培养、分化和成熟，产生负载药物的红细胞并在体外大规模培养，将其作为药物载体像"输血"一样将药物回输到患者体内，从而实现治疗各种疾病的目的。法国的Erytech制药公司生产的Eryaspase（GRASPA?），即由封装在供体来源红细胞内的L-天冬酰胺酶组成，正在做临床研究中，期待在不远的将来该药能在国内上市。04

门冬酰胺酶的不良反应

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使用门冬酰胺酶的禁忌症

1.对门冬酰胺酶严重过敏者。

2.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现过急性血栓症或严重出血事件者。

3.既往使用左旋门冬酰胺酶治疗出现急性胰腺炎患者。

4.现患水痘、广泛带状疱疹等严重感染者。

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门冬酰胺酶使用期间注意事项

1.药物-药物相互作用：

（1）甲氨喋呤：门冬酰胺酶可降低甲氨喋呤的疗效。应避免同时应用或在应用甲氨喋呤后应用门冬酰胺酶。

（2）糖皮质激素：可以加重高血糖症，用药期间应监测血糖。

（3）长春新碱：可以增加神经系统病毒性的发生率和程度。门冬酰胺酶应在长春新碱后应用。

2.定期监测血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能及血糖等指标。

3.有条件，建议监测门冬酰胺酶谷浓度。一般认为，患者血浆中门冬酰胺酶活性谷值为U/L，视为能够耗竭血浆及脑脊液中的门冬酰胺，达到治疗ALL的效果。但近期研究认为门冬酰胺酶活性谷值应维持在～U/L之间，以确保达到最佳治疗效果。

4.用门冬酰胺酶前，应当常规预备肾上腺素、苯海拉明、注射用糖皮质激素来治疗突然发生的过敏反应。

5.患者应当注意过敏反应的发生如皮疹，皮肤瘙痒，寒战，头晕，胸廓紧缩感或呼吸困难等。

6.若发现出血症状（皮肤淤斑，鼻出血，牙龈出血，黑便），及时告知医生。

7.如果患者出现严重头疼、胃痛伴恶心呕吐或肢体运动障碍等血栓表现，应当立即报告医生。

8.严格控制饮食，避免暴饮暴食。用药期间选择清淡易消化的低糖低脂食物，建议使用门冬酰胺酶前1天开始少油、忌肉类食物，使用门冬酰胺酶3天后开始食用鱼肉，逐渐过渡至鸡肉、猪肉等。

9.注意保持大便通畅，化疗期间可使用乳果糖或开塞露辅助通便。

颜银燕，医院，小儿血液科，在读医学硕士研究生，主要从事小儿白血病和实体肿瘤的临床研究。

编写：颜银燕

审核：杨丽华

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